2020 年 6 月，艾伯维与加科思达成全球战略合作，共同开发和商业化后者旗下两款 SHP2 抑制剂；2021 年 5 月底，FDA 加速批准了安进旗下 KRAS G12C 抑制剂 Lumakras，全球首个靶向 KRAS 基因突变的抗癌疗法在美上市，打破 KRAS 几十年来“不可成药”的魔咒……
(资料图)
过去几十年来，SHP2 和 KRAS 等一直被视为是“不可成药”靶点。“不可成药”靶点通常指的是一类通过传统方法难以或者尚未靶向、但极具临床意义的治疗靶点。据统计，与人体疾病相关的致病蛋白中，超过 80% 的蛋白质不能被目前常规方式所靶向。
近年来，随着基础研究和新技术的进步，SHP2 和 KRAS 等这些传统意义上的“不可成药”靶点正在不断取得进展和突破，甚至日渐发展成为当下最热门的靶点之一。
多种新技术以及新机制的发展，也为攻克“不可成药”靶点带来了新思路，蛋白降解、基因编辑、靶向 RNA 调控、相分离等方式层出不穷。
罗氏中国加速器负责人唐秋嵩博士告诉生辉，整体看来，靶向“不可成药”靶点的底层逻辑大体可以分为三类，即生物学方式、新型作用机制以及基于数据和算法的创新。
百花齐放：多种攻克“不可成药”靶点的方式
根据中心法则，遗传信息会先从 DNA 转录为 RNA，然后再翻译成蛋白质。从生物学角度出发，当靶向蛋白质的靶点难以或者无法成药时，科学家们开始沿着中心法则上游出发，通过靶向 DNA 或 RNA 解决“不可成药”难点。这些方式包括基因治疗和基因编辑，直接对基因片段的修复、替换以及编辑；或者基于 RNA 开发核酸药物或小分子药物等。
自 1972 年基因治疗概念提出以来，以 AAV 为载体的基因治疗已经走过了近 50 个年头，也从研究走向了产业化生产。截至 2022 年 9 月，全球已获批上市 42 款基因治疗药物，其中包括 FDA 批准蓝鸟生物旗下基因疗法 Zynteglo ，用于治疗 β 地中海贫血，以及全球首个直接注入大脑的 AAV 基因疗法获批上市；相比较之下，以基因编辑为代表的“第二代”基因治疗进展相对较慢，全球进展最快的体内基因编辑疗法处于临床 I 期验证阶段，体外基因编辑进展比体内基因编辑治疗进展更快。
靶向 RNA 是近年来领域内的又一个热门探索方向，无论是从融资角度还是产业布局上都在持续发力。如礼来、罗氏等制药大厂通过参投和合作入局靶向 RNA 编辑赛道，Ionis Pharmaceuticals 和 Alnylam 等持续深耕反义核苷酸和 RNAi 等核酸药物，也有诸如 Skyhawk Therapeutics、ReviR Therapeutics（溪砾科技）等初创公司发力新兴的靶向 RNA 的小分子药物。
另一种靶向“不可成药”靶点的思路是寻找新的作用机制或工具，比如说蛋白降解技术、相分离以及新型环肽药物发展。
其中，蛋白降解是一种靶向“不可成药”的突破性药物研发策略，可特异性识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径，直接降解致病的靶蛋白。这种新型药物形式包括多种类型，如 PROTAC、分子胶、 LYTAC、ATAC、AbTAC、ATTEC、AUTAC、AUTOTAC 等。
PROTAC、分子胶是较为成熟、研究最多的两种类型，这两种药物主要通过泛素-蛋白酶体途径降解胞内致病蛋白。成立近 10 年的 Arvinas 是业内开发 PROTAC 的明星公司，旗下的 PROTAC 产品研发进展全球速度最快：除泛素-蛋白酶体途径外，LYTAC、ATAC、AbTAC 等利用核内体-溶酶体降解途径，和 ATTEC、AUTAC、AUTOTAC 等利用自噬体-溶酶体降解途径的多种药物形式，也在过去几年迅速发展、在全球范围内陆续有初创公司布局，但生物学机制仍需更为明确的阐释，产业化进展比 PROTAC 慢一些。
靶向调控相分离是一种新型的小分子药物开发策略，即开发小分子化合物调节液-液相分离形成的具有一定生理功能的凝聚相，从而实现对靶蛋白生理功能的调节。整体来看，相分离技术的基础研究比较活跃，但是产业化进度还处于早期探索阶段。据不完全统计，截止目前，全球大约有 5 家利用相分离技术进行新药研发的公司。
除了生物学和新型作用机制之外，第三类靶向“不可成药”靶点的潜在途径是基于数据和算法的方式，比如近几年比较火热的 AI 和深度学习等。“一方面，通过数据和 AI 算法可以实现蛋白质结构预测或者辅助抗体等蛋白质药物的设计，挖掘新的化合物空间或抗原表位，此外还可以通过数据集找出一些‘合成致死’靶点配对，通过靶向某个难成药靶点的合成致死配对来破解‘不可成药’。”唐秋嵩说。
现阶段，国内外多家公司通过数据和算法手段在“不可成药”靶点管线研发上取得进展。比如说，Relay Therapeutics 有三条管线处于临床早期研究阶段，其中包括 SHP2 靶点的在研管线，Recursion 正在开发多个“合成致死”靶点。
整体来看，基因治疗、靶向 RNA、蛋白降解、相分离、算法等多种技术手段从不同维度为靶向“不可成药”提供了更多具有前景的方案，而且多种路径已经得到了验证。其中，有行业观点认为靶向 RNA 可能具有更加独特的变革性地位，Cell Death & Disease 上的一篇评论文章指出，与传统的蛋白质靶向药物和基于 DNA 的药物相比，基于 RNA 的疗法更具有独特的物理化学和生理特性，理论上可以通过选择目标 RNA 上正确的核苷酸序列靶向任何目的基因。
另辟蹊径：靶向 RNA 是一种重要的药物开发策略
自 1990 年以来，科学家们对 RNA 机制的研究经历了从偶然发现到深入探索，从实验室走向产业应用等多个阶段。随着对 RNA 机制的更清晰认知以及产业化步伐的深入，从 RNA 层面治疗疾病也被视为极具潜力的疗法之一。
近年来，靶向 RNA 已经成为业内一个重要的药物开发方向，具有代表性的 RNA 药物开发形式大体包括核酸药物、RNA 编辑疗法和靶向 RNA 小分子药物。
核酸药物开发的主要形式有 siRNA、反义寡核苷酸（ASO）、mRNA 以及 tRNA 等。根据光大证券的报告，核酸药物一方面可以通过基因沉默抑制靶蛋白表达或者通过与致病基因结合阻止其转录、翻译，从而实现治疗目的；另一方面，也可以基于 mRNA 开发新一代疫苗和蛋白替代疗法。因此，核酸药物有望攻克现有靶点的成药局限性，具备治疗“不可靶向”、“不可成药”疾病的潜力。
核酸药物是靶向 RNA 治疗中产业化发展更为成熟的药物形式。其中反义寡核苷酸是获批上市数量最多的核酸药物，2021 年 10 月，全球已有 10 款反义核酸药物获批上市，超过 50 款在研管线处于临床研究阶段，该领域的代表性公司是 Ionis Pharmaceuticals。
截止目前，全球共上市 5 款 siRNA 药物，这些产品均由 RNAi 明星公司 Alnylam 独家开发或者参与开发。
mRNA 从首次被发现到首个疫苗获批上市经历了 60 个年头，目前实现商业化的 mRNA 产品只有新冠 mRNA 疫苗，基于 mRNA 的癌症疫苗、抗体和蛋白补充疗法均处于临床研究或者早期探索验证阶段。
tRNA 即转运 RNA 还处于产业化早期探索阶段，据不完全统计，当前有 6 家 tRNA 相关疗法公司，且这几家公司中进展最快的在研管线也还处于临床前研究阶段。
▲图|核酸药物行业关键里程碑事件（来源：Frost & Sullivan 分析报告）
另一种形式是 RNA 编辑，编辑 RNA 不会永久改变基因组，具有可逆性，理论上比 DNA 编辑更为安全。目前，进展较快的 RNA 编辑系统主要包括 MIT 张锋团队开发的 REPAIR/RESCUE 系统、北大魏文胜团队研发的 LEAPER，以及后续编辑效率和精准性更高的 LEAPER 2.0、Shape Therapeutics 公司的平台技术 RNAfix™ 等。罗氏与礼来分别通过与 Shape Therapeutics 和 ProQR Therapeutics 达成合作入局 RNA 编辑领域。
第三种形式是靶向 RNA 的小分子化合物，这是一种新型的药物开发形式。从药物设计角度而言，由于同类功能 RNA 的结构特异性不高，直接找到特异性与 RNA 结合的药物分子较难。但随着高分辨率电镜技术和 AI 结构预测领域取得的进展，以及对 RNA 生物学机制理解上的突破，靶向 RNA 的小分子药物领域也日渐受到业界的重视。
优势突出：靶向 RNA 小分子或是破局关键
目前，通过靶向 RNA 开发小分子药物的初创公司大约有 9 家，其中绝大多数位于美国，国内仅有一家。值得一提的是，一方面，ARCH Venture Partners、Alexandria Venture、RA Capital Management、五源资本、鼎晖投资等知名 VC 在这一赛道积极布局；另一方面，制药大厂也在逐步与这些初创公司接洽沟通合作。
Skyhawk Therapeutics 是其中融资最多的公司，目前已经筹集了 1.81 亿美元资金以及超 4 亿美元合作预付款。今年 7 月，该公司与赛诺菲合作开发针对肿瘤和自身免疫疾病的在研管线，还与罗氏、默沙东、渤健和福泰制药达成了合作协议。
ReviR Therapeutics（溪砾科技）是国内仅有的针对 AI+RNA 小分子药物进行研发的初创公司，适应症瞄准肿瘤、罕见病及神经系统疾病。据悉，该公司计划现阶段首先推进 AI 药物研发平台 VoyageRTM 的打造，快速筛选、发现和验证具备结合“口袋”的 RNA 结构与候选化合物，从而推动基于 RNA 结构的靶点预测和相关小分子药物研发工作，后续计划扩展至针对 RNA 全生命周期的药物研发，并利用 VoyageRTM 加速药物研发进程。
制药大厂诺华、罗氏、辉瑞等同样对靶向 RNA 小分子药物领域进行了可观的关注与投入。以罗氏为例，2020 年 8 月，罗氏与 PTC Therapeutics 合作研发结合 RNA 和剪接体的小分子药物 risdiplam 获 FDA 批准上市，用于治疗所有类型的脊髓性肌萎缩症，这是全球首款获批上市的小分子 RNA 靶向药；后续，罗氏旗下风险基金基金还参与了 Arrakis Therapeutics 的项目融资。
唐秋嵩告诉生辉，自十年前以来，罗氏一直通过自研和合作方式持续关注并开发靶向 RNA 的小分子药物。“我们认为这是一个非常有前景的药物开发思路，未来很长一段时间里罗氏仍然会继续深耕这一赛道。”
唐秋嵩坦言，靶向 RNA 的小分子药物在生产工艺和给药方式等方面都比基因疗法有更大优势。一旦在技术平台得到概念验证，后期从 CMC 到生产控制都相对容易，可以复制小分子药物已经建立的比较完备的生产体系。加之，更方便的给药方式和更好的患者依从性，在相同靶点和适应症上与核酸类药物相比会有更大的竞争优势。
ReviR Therapeutics 联合创始人兼 CEO 岳鹏博士的观点与唐秋嵩不谋而合，他指出小分子化合物开发工艺和流程更为成熟，当筛选出性能最佳的化合物时，这套更为成熟的流程和工艺会加速药物开发的成功率和研发速度，更具有潜力将实验室里面的分子转化为真正可治病的良药。
“另一方面，小分子化合物在成本和治疗方面也具有更多优势，口服给药增加了用药的便利性，提升患者用药的依从性，也能减轻患者的用药成本，可及性更强。”岳鹏继续补充道。
作为国内最早关注 AI 制药的投资人之一，五源资本的董事总经理井绪天也对该赛道充满信心，“靶向 RNA 的小分子是我们非常看好的技术方向，这一技术路线在市场上也已有药物验证。这个方向避免了新模态药物带来的生物和法规的不确定性，且 RNA 靶点的制药空间巨大，只是过去还没有系统化找到其高效的药物发现方法，而计算生物学让我们对 RNA 结构的理解更进一步，DEL 和 AI 等新工具为系统化的数据生成和建模分析提供了基础。我们已经看到有公司取得不错的技术验证，相信很快能看到这个领域的实际进展。”
总结来看，当前业内靶向“不可成药”靶点的方式多种多样，未来这些方式将会在攻克“不可成药”靶点的漫漫征程中呈现出“百舸争流千帆竞”的态势。而愈发得到业界关注、优势突出的 RNA 小分子药物研发范式能否突出重围实现破局，相信进一步的临床试验数据将会给出答案。
参考资料：
1.https://www.cancer.gov/research/annual-plan/scientific-topics/undruggable-targets
2.https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202112301537456364_1.pdf?1640856419000.pdf
3.https://www.163.com/dy/article/HICEROB80552IJOG.html
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5.https://news.bioon.com/article/1617e2969857.html
6.https://db.dxy.cn/yyzx/1761036.html
7.https://www.biopharmadive.com/news/rna-small-molecule-pill-biotech-startups/630788/
8.https://www.nature.com/articles/s41419-022-05075-2
